新修訂藥品 GMP 實施解答（三）
1.問：規范要求操作人員應避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產制作過程中，因原輔料每次來料有差異，制料要根據手感作適當調整，是否必須要戴手套？戴手套有時感知較差，該如何解決這種問題？
答：最大限度地降低藥品生產過程中的污染和交叉污染是實施藥品生產質量管理規范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對藥品的污染。根據操作人員的手感來調整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩定的表現，說明企業對于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無法合理確定工藝控制的參數和范圍，也難以通過科學的、客觀的方法來對物料和生產過程進行控制。所以，操作人員依靠手感調整制粒，不僅會造成產品的污染，還難以確保產品質量的持續穩定。企業應建立根據歷史數據制定的相應物料或產品的內控質量標準，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標，幫助判別物料的粒徑和流動性，以代替傳統依靠手感進行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。
2.問：規范中沒有提及“消毒劑輪換”，是否說消毒劑可以不輪換？
答：藥品生產質量管理規范附錄一無菌藥品第四十三條規定：“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。”雖然藥品生產質量管理規范沒有強制規定消毒劑必須輪換使用，但實際上對生產企業提出了更為科學的要求。企業以往通常是按照要求進行消毒劑輪換，而對消毒劑輪換使用對潔凈區消毒的效果不做研究。新修訂藥品 GMP 要求企業對環境監測數據統計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區內的消毒有效性。
3.問：規范要求“生產 β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開”。這里的“生產”是否包括外包裝過程（僅加包裝盒和說明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨立的空氣凈化系統，其外包裝生產車間是否必須與其它生產區嚴格分開？（注：以上外包裝僅指二級包裝，與藥品沒有直接接觸。）
答：上述要求主要是從風險角度考慮。一旦高致敏性的 β-內酰胺結構類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產生嚴重后果。盡管通常認為外包裝前的產品已為密封狀態，但完成內包裝的產品往往外表面還殘留有藥品。因此，對于這類高致敏性、高活性的藥品，應按照藥品生產質量管理規范的要求，即生產 β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開，除非企業能夠證明完成內包裝的產品在進入外包過程區域前已經將表面殘留的藥品徹底清潔。另外，還應關注外包裝過程可能會出現的內包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會造成污染和交叉污染。
4.問：規范要求藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。那么，中藥固體車間能否生產中藥保健食品，即經過食品藥品監管機構批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品 GMP 認證的中藥類固體制劑生產企業生產？
答：藥品生產質量管理規范規定，藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。中藥固體車間能否生產中藥保健食品，企業應進行詳細的風險分析（至少應包括產品的安全性、交叉污染等方面），確定生產保健食品是否對藥品質量產生影響，是否能夠生產保健食品同時，鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品，一旦與藥品共線生產，令人關注的往往是生產線上殘留的藥品對所生產保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產中藥類保健食品，還應當符合中藥類保健食品的有關要求。
5.問：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨立稱量區域、獨立灌裝區域，與其他非激素類產品共用配制區域（此三個操作間均為全排、不回風），也有共用品種受激素影響的驗證。請問：該品種的生產區域是不是一定要建獨立空調系統？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規范的要求？
答：藥品生產質量管理規范規定，企業應綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。企業應根據產品的特性對是否需要使用專用設施進行風險分析。對某些安全性較差的激素類產品，其微量殘留即可導致患者產生嚴重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產帶來的交叉污染；通常情況下應該采用獨立的空調凈化系統；特殊情況下，或者對于那些對患者產生風險程度不高的激素類產品，企業應對生產過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風險分析，采取特別防護措施，并驗證該防護措施確能將交叉污染的風險降低至可接受水平，最后再通過階段性生產方式與非激素類產品共用同一生產設施和設備
6.問：規范要求，如果廠房設施設備多品種共用，需進行評估。我公司口服固體制劑有多個品種共用設備，但無特殊品種，也需要評估嗎？
答：需要評估。藥品生產質量管理規范規定，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告。無論何種藥品，都會對人體機能產生影響。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業應在廠房設計階段即對產品和工藝進行風險評估，根據不同的風險采取不同措施（必要時還需要驗證所采取措施的有效性），并在投入生產后做好相應的清潔驗證，將污染和交叉污染的風險降低至可接受水平，最大限度地保護患者的利益。