新修訂藥品 GMP 實施解答（十三）

1.問：我公司環境消毒所用的消毒劑更換周期目前是 3 個月，沒有什么數據支持。請問需要做更換周期的驗證嗎？如果需要做驗證，那么應當怎么做，從哪些角度來考慮？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第四十三條規定：“應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。”潔凈區消毒劑定期更換的目的是為了防止產生耐受菌株，造成某一個階段內的消毒劑消毒效果降低，可能導致潔凈區微生物污染超出可接受范圍。因此，評價消毒劑更換周期是否合理，主要應依據潔凈區環境監測結果分析。企業應當按照操作規程定期對潔凈區環境進行監測，并及時進行監測數據的趨勢分析，當微生物污染在可接受范圍內，沒有明顯的上升趨勢，則可認為現有的消毒劑更換周期是可靠的。企業應當通過趨勢分析報告或驗證的方式來對潔凈區消毒劑更換周期的可靠性進行評價。如果新增加消毒劑需要確定更換周期時，應當進行驗證。驗證時應根據毒劑的特性、使用的目的等進行綜合考慮，例如無菌制劑企業，可通過對環境監測獲得的環境菌的相關信息來確定使用消毒劑的級別和種類，進而通過監測消毒后環境微生物情況來確認消毒效果。企業還可以通過對環境監測時所發現的微生物進行菌種鑒定、研究，進一步評價所采取消毒方式的科學性、有效性。

2.問：我公司潔凈廠房每年進行的環境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替使用？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》附錄 1 無菌藥品第四十五條規定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。企業是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質等，根據消毒效果驗證和定期的環境監控數據，判斷現采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。選擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產品產生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業應當根據自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。

3.問：藥品 GMP 要求經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設備結構變化或其他？再確認應當做哪些內容，需要從設計確認開始，乃至 IQ、OQ、PQ 重新進行一遍嗎？

答：《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第八十一條規定：經改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產。其目的是使設備應能持續滿足標準，從而保證企業的生產運行處于持續的驗證狀態。設備維修中哪些是重大維修，再確認需要確認到何種程度，企業均需經過風險評估來確認。風險評估的出發點就是設備的改造和維修對原有的設備性能確認結果的影響程度。例如，某些改造涉及設備結構變化，可能影響生產操作和產品質量，則需要進行設計確認，并要針對性地進行 IQ、OQ、PQ，必要時還要進行相應的工藝驗證和清潔驗證；如果僅僅是對某些非關鍵性的零部件更換（相同結構和功能），則一般不需要進行 DQ，但要對新安裝的部件能否達到預定的功能進行評價，根據評價結果確定是否進行相應的IQ、OQ、PQ。總之，設備經歷改造或重大維修后的再確認的深度和和廣度，需要根據設備對產品的質量帶來的影響而決定，企業應針對設備能否持續滿足標準，是否能保證生產運行的持續驗證狀態進行評價，最終決定再確認的情形。